Soutenance de thèse de Cassandre VIELLE

Les troubles liés à l’abus de substances (SUD) constituent un problème de santé publique majeur mondial. Chez l’humain comme chez le rat, le contexte social joue un rôle clef dans la consommation de drogue. L’objectif principal de cette thèse était donc d'estimer comment le contexte social immédiat influence la prise de drogue et d’identifier le substrat cérébral d'une telle influence. La présence d’un pair diminuant l’usage récréatif de cocaïne, la première partie de ce travail de thèse visait à évaluer si c’était toujours le cas après une perte de contrôle de la consommation. Par ailleurs, la familiarité avec le partenaire présent durant la prise de cocaïne semble critique chez l’humain comme le rat, puisque la présence d’un pair étranger diminue plus la consommation que la présence d’un partenaire familier. La seconde partie de cette thèse a donc consisté à évaluer de quelle manière la présence d’un pair diminue la consommation. La communication vocale aurait ici une place centrale, le playback de vocalises ultrasoniques (USV) modulant l’auto-administration de cocaïne chez le rat. L’influence de la familiarité avec l’émetteur des USV sur la consommation de drogue restait néanmoins à tester. Pour identifier le substrat neurobiologique de telles influences sur l’usage de cocaïne, ce travail s’est concentré sur le noyau sous-thalamique (NST). Sa stimulation cérébrale profonde (SCP) à haute fréquence (HF) a été proposée comme traitement des SUD, car elle induit un effet dualiste sur la motivation pour la nourriture vs les substances d’abus. Déjà utilisée pour traiter la maladie de Parkinson (MD) et les troubles obsessionnels-compulsifs (TOC), chez les patients la SCP-HF du NST peut induire de complexes effets secondaires limbiques, exécutifs et cognitifs, et les mécanismes neuronaux qu’elle induit restent mal compris. Une meilleure caractérisation des rôles du NST et des effets fonctionnels induits par sa SCP-HF se révèle donc cruciale pour le suivi des patients atteints de la MD et de TOC, traités par SCP-HF du NST, et un préalable requis à l’extension de son utilisation dans le cadre des SUD. Confirmant le rôle du NST et l’influence du contexte social sur l’usage de cocaïne, nous avons montré que 1) la présence d’un pair étranger naïf à la drogue, comme la stimulation HF et l’inhibition optogénétique du NST, diminue la prise de cocaïne chez des rats ayant avant perdu le contrôle de leur consommation. 2) Les USV sont récompensantes, puisque les rats travaillent pour leur playback, uniquement si elles sont émises par un rat étranger, suggérant que les rats discriminent la « signature vocale » des USV. 3) Le playback d’USV émises par un rat étranger, mais pas familier, diminue de plus la prise de cocaïne. 4) La lésion du NST supprime la valeur récompensante des USV, indépendamment de leur valence émotionnelle ou de la familiarité de leur émetteur. Pour explorer les mécanismes sous-tendant les effets de la SCP-HF du NST sur la motivation, j’ai complété une étude évaluant les effets de la stimulation HF et de l’inhibition optogénétique sur la motivation des rats pour la nourriture et la cocaïne. Nous avons montré que l’inhibition du NST reproduit les effets motivationnels dualistes de la SCP-HF, mais de manière transitoire et tardive. Au contraire, sa stimulation HF diminue la motivation quelle que soit la récompense. Enfin, puisque la manipulation du NST semble abolir l’effet de la familiarité du partenaire, j’ai étudié le rôle du NST dans la mémoire sociale. Cette dernière étude montre que la lésion et l’inhibition optogénétique du NST empêche la reconnaissance d’un congénère lorsqu’un délai de 30mn intervient entre les deux rencontres avec ce congénère, tandis que sa stimulation HF altère spécifiquement l’encodage de la mémoire sociale. L’ensemble de ces résultats mettent en lumière le rôle critique du contexte social sur l’usage de drogue et la manière dont la modulation du NST serait bénéfique dans le traitement des SUD.

Substance use disorders (SUD) are a major worldwide public health problem. In both rats and humans, social context plays a key role on drug intake. The general topic of this thesis was to assess how the social context can contribute to modulate the drug consumption and what is the neurobiological substrate of such a modulation. In a model of recreational cocaine consumption, the presence of a peer decreases the drug consumption. The first part of the thesis work aimed at addressing the question whether this is still true after a loss of control over cocaine intake. Familiarity with the peer present during drug-use episode seems to be a critical factor in both rats and humans, since a stranger peer induces a larger decrease in cocaine intake than a familiar one. The second part of the thesis aimed thus at assessing how the presence of a peer is responsible for this decrease in cocaine intake. In this context, vocal communication has been shown to play a key role since playback of ultrasonic vocalizations (USV) modulates cocaine self-administration in rats. The influence of the familiarity with the USV’s emitter remained to be tested on cocaine consumption. In order to investigate the neurobiological substrate of these various influences on cocaine consumption, this work has focused on the subthalamic nucleus (STN). Indeed, STN high-frequency deep brain stimulation (HF-DBS) has been proposed as a potential treatment for SUD, mostly because it shows a dualist effect on incentive motivation for food vs substances of abuse. STN HF-DBS is already used to treat Parkinson’s disease (PD) and obsessive-compulsive disorders (OCD). However, in PD and OCD patients, STN HF-DBS may induce complex executive, limbic and cognitive side-effects and its related neural mechanisms are still poorly understood. A better characterization of the roles of the STN and the functional effects elicited by its manipulation appear critical for the follow-up of PD and OCD patients treated with STN HF-DBS and to expend its use in the treatment of SUD. Confirming the role of the STN and the influence of social context on cocaine use, we showed, that 1) the presence of a stranger peer, naïve to the drug, decrease cocaine consumption in rats having previously lost their control of drug use, similar to STN optogenetic high-frequency stimulation and inhibition. 2) USV emitted by a stranger is rewarding since rats can work for their playback, but not for USV emitted by a familiar peer; suggesting that rats can discriminate vocalizations and have therefore a “vocal signature” 3) stranger, but not familiar, playback of positive USV, decreases cocaine self-administration. 4) STN lesion abolishes the rewarding value of the USVs, independently of their emotional valence or the familiarity with their emitter. To better understand the mechanisms underlying electric STN HF-DBS effects in motivation, I finalized a study assessing the effects of STN optogenetic high-frequency stimulation and inhibition on rats’ motivation for sweet food and cocaine. We showed that optogenetic STN inhibition mimics the bidirectional motivational effects of electric HF-DBS, but its effects are delayed and transient.) In contrast, STN optogenetic high-frequency stimulation decreases motivation, independently of the reward type. Finally, since STN manipulation seems to abolish the modulation provided by the familiarity with a peer, in a last study, I investigated the role of STN in social memory. This last experiment indeed showed that both STN lesions and optogenetic inhibition impairs peer recognition with 30-min delay between the first and second encounter. In the same context, STN HF-stimulation specifically blunts social memory encoding. Altogether these results highlight the critical role of the social context on drug consumption and how the STN manipulation could be beneficial for the treatment of SUD.